一个溶剂助力Pfizer辉瑞科学家解决了合成化学界多年难题
kwcqmpyt
kwcqmpyt Lv.2
2022年09月15日 09:19:47
来自于环保大厅
只看楼主

氮杂环氮邻位氯代物在有机合成和药物研发中有着非常广泛的应用,可以进行各种偶联反应,像Suzuki,Buchwald,Negishi偶联等等;同时也可以与各种亲核试剂像胺,酚,硫等进行亲核取代反应。然而,长期以来,合成化学家们不得不面对的一个问题是,杂环氯代物的稳定性问题。以下图为例,化合物1和化合物2的取代反应产率在45-85%之间。产率波动如此之大,后来发现归咎于化合物1的不稳定性,其很容易在室温储存条件下水解为酚羟基(J. Org. Chem.2019, 84, 4904?4909)。


氮杂环氮邻位氯代物在有机合成和药物研发中有着非常广泛的应用,可以进行各种偶联反应,像Suzuki,Buchwald,Negishi偶联等等;同时也可以与各种亲核试剂像胺,酚,硫等进行亲核取代反应。然而,长期以来,合成化学家们不得不面对的一个问题是,杂环氯代物的稳定性问题。以下图为例,化合物1和化合物2的取代反应产率在45-85%之间。产率波动如此之大,后来发现归咎于化合物1的不稳定性,其很容易在室温储存条件下水解为酚羟基(J. Org. Chem.2019, 84, 4904?4909)。
杂环氯代物的不稳定性还可以从如下图看出,左侧三个化合物是合成右侧化合物的重要合成砌块。然而,左侧的杂环氯代物放置一个月后,都有不同程度的水解为羟基的副反应发生。
2019年,来自辉瑞的化学家们巧妙地解决了杂环氯代物的不稳定难题,只需要通过简单的亲核取代,将氯转变为三氟乙醚基团,既可以稳定储存,活性又不受影响,同样合成化合物3,该方法的产率高达93%,优势不言而喻。
我们来看一下该反应体系的底物普适性,从下图可以看出,不同杂环骨架的三氟乙醚都能很好地与各种脂肪胺反应,产率最高可达到99%。
对于活性更高的化合物7,即使把氯转变为三氟乙醚基团,储存也不稳定,这个时候如果引入甲醚,稳定性得到极大提升。

我们来看一下,该官能团在化合物8合成中的应用。从下图可以看出,在Suzuki的条件下,三氟乙醚都稳定不水解。应用性很广,如果是二卤素的话,偶联还存在选择性的担心。
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yj蓝天
2022年09月16日 08:05:57
2楼

学习啦,谢谢楼主分享

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