知识点：隔离器

抗体类药物由于不能口服使用，通常在临床上采用注射给药的方式进行使用。因此，注射剂产品必须要保证无菌。目前常用的灭菌方式包括终端灭菌和非终端灭菌。由于抗体药物主要成分为蛋白质，因此抗体药物不能采用终端灭菌的方式进行灭菌，而必须要在无菌的生产环境中进行生产，因此通常采用限制进出屏障系统（RABs）和无菌隔离器设备（图1）进行生产。无菌隔离器就是采用无菌隔离技术而带来的一个高度洁净、持续有效的操作空间，它能最大限度的降低微生物、各种微粒的污染，从而提高无菌保障能力。通常将无菌的产品(容器、产品、封闭物)放入一个无菌环境，由于没有操作人员进入无菌隔离器，也没有非无菌物品带入无菌隔离器，这些物品在整个加工过程中始终保持无菌。无菌隔离器是一个绝对屏障，它将无菌产品与操作人员和外界环境相隔离，阻止产品与外界进行交换。无菌隔离器不仅通过物理密封阻止外部污染物的进入，还利用内腔正压的方法达到有效密封的目的。使用无菌隔离器有两个简单的目的，一是保护样品避免来自环境的污染，这就包括了来自操作者和生产环境的污染。二是保护操作者免受有毒有害物质的污染。无菌隔离器的应用范围非常广，尤其是无菌药品生产，将无菌隔离器应用到无菌药品生产中，不但保证了药品的质量，也降低了成本。隔离器根据屏护材料、工作用途、压力控制、气流模式和操作模式可以分为多种类型，具体见图2所示。

传统的无菌室主要是在B级背景下的A级环境，对A级环境的保护主要是采用RABs（包括O-RABs和C-RABs）来完成。隔离器主要通过物理屏障的隔离来保证A级工作环境不受外部环境的破坏，设备对外部环境要求很低，可以放在C/D级环境，并且自带VHP灭菌系统。以下主要通过灭菌方法、环境控制、人员保护等方面对两种方式进行对比，如表1所示。

1、消毒/灭菌方法：传统无菌室主要通过消毒剂擦拭、熏蒸、紫外线照射等方法对洁净空间进行消毒，这几种方法灭菌效果不好，并且无法避免人员的干预，有很大的限制性；而无菌隔离器自带VHP灭菌系统，对空间有很好的灭菌效果，对芽孢也有很好的杀灭率，此外灭菌过程自动完成，无需人员参与，灭菌过程可重复、可验证。

2、洁净环境的控制：传统无菌室通过RABs的层流来保证环境的洁净度，但是洁净环境和外部背景环境没有被完全隔离器，易受污染，难以控制；隔离器主要通过物理屏障的隔离，并通过HEPA进行空气交换从而达到对操作环境的保护。

3、对人员的保护：ADC类药物在进行毒素溶解和罐装等操作时会遇到产品暴露的风险，传统的无菌室无法做到对人体的保护，风险取决于操作人员本身，但是隔离器可以做到药品和人员的隔离器，可以做到对人员的保护。

4、物料传送方式：传统的传递窗易导致无菌室环境破坏，隔离器可配置双门快速传递系统，保证物料传递在无菌环境下进行。

5、人员进出：传统无菌室需要复杂的换鞋、工作服更换等流程，带来额外的工作量，同时对无菌室的环境也有一定的影响；隔离器仅通过手套/半身工作服操作，可以减少员工的工作量，对操作区域的环境也有很好的保护。

6、运行所需能耗：传统无菌室需要空调系统常年运行，来保证无菌室的环境，运行费用很高，而隔离器自带VHP灭菌系统，需要使用的时候开启即可，并且隔离器外部环境为C/D级环境，运行成本很低。

RTP传递系统：在隔离器的使用过程中，经常需要使用RTP (Rapid Transfer Ports) 技术进行物料（瓶子、胶塞、铝盖、培养皿和废弃物等）和药液的传递，如图3所示。目前很多供应商都提供了RTP传递系统和相配套的RTP耗材，如RTP传递桶和RTP传递袋。RTP系统是基于两个单独装置的相互作用—“Alpha”和“Beta”。每个装置均安装在支架上（如隔离器表面），分别配有一扇门、一把锁和一项密封功能，而 Beta 装置可移动，并封闭一个容器、一个传送隔离器或任何其它合适的设备。用户能够利用 RTP传送系统将材料引入或从封闭屏障中提取材料，而不会影响其环境特征。

SART?液体无菌快速传输系统：SART?系统是为实现不同洁净级别区域之间液体的无菌传输而设计的。它可以实现洁净区到隔离器或层流保护系统(RABS)间的传输。该系统由一个外部端口、一个内部端口及一次性使用的连接装置—Gammasart ATD?组成。

VHP（Vaporized Hydrogen Peroxide）灭菌：汽化双氧水又称汽化过氧化氢，即Vaporized Hydrogen Peroxide，简称VHP。是利用过氧化氢在常温下气体状态比液体状态更具杀灭细菌芽孢能力的优点，达到完全灭菌的要求的一种技术。常用于隔离室、隔离器等密闭空间的灭菌。汽化双氧水具有很好的杀灭细菌芽孢的作用，作为一种消毒灭菌介质，浓度为35%的双氧水通过VHP发生器汽化，对被灭菌物进行消毒灭菌。实验证明，汽化双氧水的杀灭细菌芽孢的能力强于同数量级的液态双氧水：750—2000μg/L浓度的汽化双氧水的灭菌效果等同于300000mg/L浓度的液态双氧水。低浓度灭菌也相应降低了被消毒表面的材质要求与成本。汽化双氧水灭菌操作温度范围可以适应在4—80℃之间，一般室温即可。在消毒灭菌过程中，汽化双氧水被还原成水与氧气，与其他灭菌方式相比，没有危害性的残留物，对操作人员及环境无危害，类似于臭氧灭菌，如图4所示。

VHP灭菌过程主要包括预处理、充气、保压和通风排残四个步骤。其中，在除湿步骤，需要让隔离器的湿度保持在40%RH以下，使空气可以作为过氧化氢气体的载体并在灭菌阶段维持过氧化氢气体的浓度在饱和露点以上，推荐时间10min。随后往隔离器高速注入过氧化氢气体，置换空气，使H₂O₂浓度迅速上升，推荐设置时间为20min。在保压阶段低速注入过氧化氢气体，进行浓度维持，进入到灭菌流程，推荐设置时间为40min。最后停止注入过氧化氢蒸汽，通过裂解剂裂解过氧化氢，打开进排风阀，维持舱内正压力在40Pa左右，置换舱内气体，排出过氧化氢蒸汽，推荐设置时间为90min。

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