工艺放大中的注意事项
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2022年08月24日 09:22:25
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中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分,为避免工艺放大过程中存在的各种问题,注重工艺放大过程中各种经验的积累,结合工艺放大过程中的规范流程和应避免的问题,会使工艺放大能够更加顺利的开展。 1. 避免投入所有原料再加热     工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应,同样不要将所有反应物投料后再加入催化剂。危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应,就没有办法控制。有些反应是自身放热的,并且会自行升温至越来越高的温度,温度升高使反应更剧烈。有些原料会在更高温度发生降解,并且降解会自加速,放热会比反应本身更剧烈,造成冲料甚至是爆炸等安全事故。

中试规模的工艺是连接实验室研究和工业化生产的重要部分,为避免工艺放大过程中存在的各种问题,注重工艺放大过程中各种经验的积累,结合工艺放大过程中的规范流程和应避免的问题,会使工艺放大能够更加顺利的开展。

1. 避免投入所有原料再加热    
工艺中最危险的操作之一是将所有反应物一起加入再升温反应,同样不要将所有反应物投料后再加入催化剂。危险在于一旦反应混合物达到反应温度开始反应,就没有办法控制。有些反应是自身放热的,并且会自行升温至越来越高的温度,温度升高使反应更剧烈。有些原料会在更高温度发生降解,并且降解会自加速,放热会比反应本身更剧烈,造成冲料甚至是爆炸等安全事故。    
当然对于已经理解并确定是安全的反应,一次投入原料是可以接受的。但对于首次放大的工艺应是禁止的。
放热反应最常用的控制是采用一种试剂滴加,滴加的时间取决于反应的热量和反应釜的移热能力。在滴加时,要避免原料的累积,造成突然反应,需要在适合的温度滴加,保证滴加的原料能及时反应,比如格氏试剂的制备。

2. 避免在没有搅拌的情况下加热    
生产中反应釜内的传热主要依靠搅拌。除了保证安全,良好的搅拌能减少釜内的温度差,使温度读数更准确。一般釜壁的温度会比体系中心温度更高些,会造成局部过热,使产品分解或结焦,最终影响产量和质量。    
3. 不要忽视潜在的降解反应    
不要在已知反应物降解温度50℃内进行反应,以免反应失控。除了对放热反应的量热评估,可以自加速的降解反应也需要考察。这需要附加的实验,比如绝热反应量热(ARC),如果分析认为反应可能产生潜在的不稳定易降解产物,应进行相应的量热实验。    
有些降解反应可能进行的很慢,通过常规的测试无法辨识。即使低于引发温度,反应放热依然会以很小的速度增加,等到发现温度明显上升时,分解反应已经发生,分解的产物业有可能加速反应物的分解而导致安全事故。 

4. 避免向回流反应混合物中投加固体    
不要将固体投入正在回流或热的反应混合物。这是在小试常见的操作,但在生产中难于实现。分次投加是为了控制反应,在小试中很容易实现。但在生产中投加固体物料必然要打开人孔,釜内已有的溶剂蒸汽会和空气形成爆炸性混合气体。如果物料反应很快,会导致料液喷出人孔(投钠氢时出现过类似事故)。    
一种改进是考虑先加固体,再加溶剂。但改变投料顺序可能会影响反应的选择性。另外可以将固体溶解投加,甚至形成料浆再压入反应釜。

如果无法改变工艺,需要从工程方面考虑怎样进行密闭条件下的投加。这方面一直在进行尝试,进行改进,比如使用真空上料等,但目前还没有一个经济、良好的和普遍适用的解决方法,尤其对于一些具有腐蚀、剧毒品和流动性差的固体原料和中间体。 

5. 避免对工艺时间估计不足    
对于初次接触工艺放大的人,可能最大的意外就是所有的操作都要这么长时间。重要的是在放大前进行所有涉及原料、中间体和产品的稳定性评估。避免反应后必须马上淬灭和分离的反应。    
6. 避免忽视溶剂使用问题    
小试中可能会用到具有良好溶解性、易于蒸馏回收的溶剂。但其中一些是在生产中需要避免的。这包括所有的一类溶剂,闪点低于-18℃的溶剂。正己烷的闪点-23℃,并且导电性差,一般国外企业在生产中禁止使用,采用庚烷代替。但由于成本的问题,在一些工艺中还有使用。二氯甲烷的毒性低于其它氯代烷烃溶剂(氯仿,二氯乙烷等),但还是要尽量避免使用,在有些工艺中可以用甲基叔丁基醚、甲苯代替。

7. 避免对于淬灭和提取的忽视    
很多放大的问题来源于后处理过程,因此应该得到和反应一样的重视。提取往往是溶剂体积最大的步骤,为了提高单位体积的产能,应该尽量减少提取用的溶剂。随着溶剂数量的增加,分层和放料的时间也随之延长,乳化的现象可能加剧。在弱酸/碱环境下,萃取和分离时间的延长可能导致含易水解官能团的化合物水解。

在一个API中间体放大到80吨/年的规模时,其中一步提取需要2000L溶剂提取两次,共4000L溶剂,溶剂的转移就需要三四个小时。乙酸乙酯作为一种常见的萃取溶剂,在酸/碱性环境下易水解产生乙酸,从而使体系酸性增强。可以采用更稳定的乙酸异丙酯或丁酯代替,溶剂饱和含水量较低更易回收。 

8. 安全    
安全生产是最重要的。这里强调的是不要冒险把有限的原料一次性反应完。要预备可能的失败,尤其是对于新工艺。可以分成两批或更小的批次进行,避免由于所有的原料都用光而导致项目的暂停。同时小的批次单位传热面积更高,混合问题会减少,放大因数也相应减少。      
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